La historia de la serie salta del Quake II al Quake 4 porque Quake III no fue una continuación; se centró en el modo multijugador online y el un modo para un sólo jugador estaba muy limitado, ya que era esencialmente el modo multijugador, salvo porque los contrincantes eran bots (manejados por el ordenador). Además, ninguno de estos tres juegos, está relacionado con el primer Quake de la saga, excepto por el nombre y el logo y algunas armas. El modo para un único jugador de Quake 4 continúa la historia desarrollada en Quake II, poniendo al jugador en una guerra contra unos cyborgs extraterrestres conocidos como stroggs. El juego continúa la historia de un marine llamado Matthew Kane (el primer protagonista con nombre en la saga Quake) que es miembro de una unidad militar conocida como escuadrón Rhino. La misión de los marines es asegurar el planeta Stroggos, mundo natal de los Strogg, pero su nave es derribada y aquí es cuando comienza la acción. En el juego se pueden pilotar varios vehículos militares introducidos a través del juego y en ocasiones habrá combates de escuadrones cuando el escuadrón Rhino luche junto a ti. Estos escuadrones incluyen médicos y técnicos que pueden curarte o reparar tu armadura. Cuando aproximadamente se ha recorrido la tercera parte del juego, Kane será capturado y parcialmente “Stroggificado” — es decir, convertido en un Strogg — pero el proceso es interrumpido por los marines y no será completado, por lo que Kane recuperará su libertad. Esto añadirá nuevas habilidades a Kane, como la posibilidad de entender las comunicaciones Strogg, además de ser más ágil, y tener más salud y escudo. Los desarrolladores dijeron que intentaron mantener un ritmo alto de juego durante los numerosos cambios según se juega. A pesar que el juego ha sido diseñado con el motor gráfico del Doom 3, hay grandes áreas tanto en interiores como en exteriores, que es algo sorprendente, ya que no era posible con la tecnología del Doom 3, ya que el desarrollo de dicho juego ocurría por completo en escenarios interiores.
Pentium IV a 2 GHz o equivalente
512 megas de memoria RAM
Tarjeta vídeo de 64 MB, compatible con Directx 9.0c
Espacio en el Disco duro de 2.8 GB
Tarjeta de sonido de 16 bits compatible con Directx 9.0c